Các sản phẩm

Tổn thương gan do thuốc là một trong những nguyên nhân chính gây tiêu hao thuốc.Khả năng dự đoán tác dụng đối với gan của các ứng cử viên thuốc từ cấu trúc hóa học của chúng là rất quan trọng để giúp hướng dẫn các dự án khám phá thuốc thử nghiệm hướng tới các loại thuốc an toàn hơn.Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã biên soạn một bộ dữ liệu gồm 951 hợp chất được báo cáo là tạo ra nhiều tác dụng ở gan ở các loài khác nhau, bao gồm người, loài gặm nhấm và loài không phải loài gặm nhấm.Các hiệu ứng gan đối với tập dữ liệu này được lấy dưới dạng siêu dữ liệu khẳng định, được tạo từ các bản tóm tắt MEDLINE bằng cách sử dụng sự kết hợp độc đáo giữa các phương pháp từ vựng và ngôn ngữ cũng như các quy tắc bản thể học.Chúng tôi đã phân tích bộ dữ liệu này bằng cách sử dụng các phương pháp hóa học thông thường và giải quyết một số câu hỏi liên quan đến sự phù hợp giữa các loài về tác dụng của gan, các yếu tố hóa học quyết định tác dụng của gan ở người và dự đoán liệu một hợp chất nhất định có khả năng gây ra tác dụng cho gan ở người hay không.Chúng tôi nhận thấy rằng sự phù hợp của các hiệu ứng gan là tương đối thấp (khoảng 39-44%) giữa các loài khác nhau, làm tăng khả năng tính đặc hiệu của loài có thể phụ thuộc vào các đặc điểm cụ thể của cấu trúc hóa học.Các hợp chất được nhóm lại bởi sự tương đồng về mặt hóa học của chúng và các hợp chất tương tự đã được kiểm tra về sự tương đồng dự kiến ​​đối với hồ sơ tác dụng lên gan phụ thuộc vào loài của chúng.Trong hầu hết các trường hợp, các cấu hình tương tự đã được quan sát đối với các thành viên của cùng một cụm, nhưng một số hợp chất xuất hiện dưới dạng ngoại lệ.Các ngoại lệ là chủ đề tái tạo khẳng định tập trung từ MEDLINE cũng như các nguồn dữ liệu khác.Trong một số trường hợp, các khẳng định sinh học bổ sung đã được xác định, phù hợp với mong đợi dựa trên sự tương đồng về mặt hóa học của các hợp chất.Các xác nhận được chuyển đổi thêm thành chú thích nhị phân của các hóa chất cơ bản (tức là, hiệu ứng gan so với không ảnh hưởng đến gan) và các mô hình mối quan hệ hoạt động-cấu trúc định lượng nhị phân (QSAR) được tạo ra để dự đoán liệu một hợp chất có thể tạo ra hiệu ứng gan ở người hay không.Bất chấp sự không đồng nhất rõ ràng của dữ liệu, các mô hình đã cho thấy khả năng dự đoán tốt được đánh giá bằng các quy trình xác thực chéo 5 lần bên ngoài.Sức mạnh dự đoán bên ngoài của các mô hình QSAR nhị phân đã được xác nhận thêm bằng ứng dụng của chúng đối với các hợp chất được lấy hoặc nghiên cứu sau khi mô hình được phát triển.Theo hiểu biết tốt nhất của chúng tôi, đây là nghiên cứu đầu tiên về dự đoán độc tính hóa học áp dụng mô hình QSAR và các kỹ thuật hóa tin học khác cho dữ liệu quan sát được tạo bằng phương pháp khai thác văn bản tự động với việc quản lý thủ công hạn chế, mở ra cơ hội mới để tạo và mô hình hóa chất độc học dữ liệu.