Các sản phẩm

Hơn 70% u thần kinh đệm cấp độ thấp mang đột biến dị hợp tử R132H trong gen mã hóa cho isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1).Điều này mang lại cho enzyme khả năng mới để chuyển đổi α-ketoglutarate thành 2-hydroxyglutarate, cuối cùng dẫn đến sự hình thành khối u.Nguồn chính của việc sản xuất 2-hydroxyglutarate là glutamine, trong ung thư, nó cũng là một nguồn cho quá trình giảm hấp thu chu trình axit tricarboxylic (TCA).Một nguồn thay thế của chứng mất hấp thu là dòng pyruvate thông qua pyruvate carboxylase (PC), đây là một con đường phổ biến trong các tế bào hình sao bình thường.Mục tiêu của nghiên cứu này là xác định xem PC có đóng vai trò là nguồn gốc của quá trình dị hóa TCA trong các tế bào đột biến IDH1 trong đó glutamine được sử dụng để sản xuất 2-hydroxyglutarate hay không. Tế bào hình sao bình thường bất tử của người được thiết kế để biểu hiện IDH1 đột biến dị hợp tử hoặc IDH1 kiểu hoang dã đã được nghiên cứu.Dòng pyruvate qua PC và qua pyruvate dehydrogenase (PDH) được xác định bằng cách sử dụng quang phổ cộng hưởng từ để thăm dò việc ghi nhãn của glutamate và glutamine dẫn xuất từ ​​¹³C-labe dẫn xuất từ ​​glucose [2-¹³C].Các xét nghiệm hoạt động, RT-PCR và phương pháp làm mờ phương Tây đã được sử dụng để thăm dò sự biểu hiện và hoạt động của các enzyme liên quan.Dữ liệu Bản đồ bộ gen ung thư (TCGA) đã được phân tích để đánh giá sự biểu hiện của các enzym trong các mẫu u thần kinh đệm ở người. So với các tế bào loại hoang dã, các tế bào IDH1 đột biến làm tăng đáng kể dòng phân đoạn qua PC.Điều này có liên quan đến sự gia tăng đáng kể trong hoạt động và biểu hiện của PC.Đồng thời, hoạt động của PDH giảm đáng kể, có khả năng qua trung gian là do quá trình phosphoryl hóa PDH ức chế tăng lên đáng kể bởi PDH kinase 3. Phù hợp với quan sát trong các tế bào, phân tích dữ liệu TCGA cho thấy sự gia tăng đáng kể biểu hiện PC trong các mẫu u thần kinh đệm ở người đột biến biểu hiện IDH so với tự nhiên- loại IDH. Phát hiện của chúng tôi cho thấy rằng những thay đổi trong PC và PDH có thể là một phần quan trọng trong quá trình thích ứng của tế bào đối với đột biến IDH1 và có thể đóng vai trò là mục tiêu điều trị tiềm năng.